河南自贸区概念股-从生命的本质治疗疾病——核酸药物空间有多广？ – 财经

上一年以来，全球范围内mRNA新冠疫苗的成功研发与大规模运用，使得RNA药物开端走进群众视界。实际上，在日益开展的核酸药物矩阵中，mRNA仅仅其间一类。跟着靶点发现、技能的前进和化学润饰、投递技能的老练，核酸药物正在快速成为一个首要的医治板块。

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当时在港股生物医药板块中，尚无一家公司专心于RNA类型药物研讨。但圣诺制药的到来有望添补港股商场在专业核酸药物研发企业出资上的空白，7月15日，圣诺生物正式向港交所投递招股书请求主板上市。本文将开始讨论核酸药物的职业状况。

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核酸药物直指生命实质

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核酸是由许多核苷酸聚组成的生物大分子化合物，为生命的最基本物质之一。依据化学组成不同，核酸可分为脱氧核糖核酸(DNA)和核糖核酸(RNA)。DNA是贮存、仿制和传递遗传信息的首要物质根底，RNA在蛋白质组成过程中起着重要效果。

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核酸药物则是各种具有不同功用的寡聚核糖核苷酸(RNA)或寡聚脱氧核糖核苷酸(DNA)，能够直接效果于致病靶基因或许靶mRNA，在基因水平上发挥医治疾病的效果，如因为基因骤变或许引起某个重要功用基因的转录改变，导致相应的蛋白呈现过多、过少表达或许骤变，诱发特定疾病，核酸药物从转录后水平进行基因缄默沉静或激活医治，比较传统蛋白水平发挥效果的药物具有高特异性、高效性、长效性等显着优势。

核酸药物包含反义核酸(ASO)、小搅扰RNA(siRNA)、细小RNA(miRNA)、小激活RNA(saRNA)、信使RNA(mRNA)适配体(aptamer)、核酶(ribozyme)、抗体核酸偶联药物(ARC)等，是基因医治的一种方法，也是继小分子药物、蛋白药物、抗体药物之后的新一代制药技能。

注：(a)小搅扰RNA(siRNA)与(b)细小RNA(miRNA)的效果通路；(c)miRNA拮抗核酸效果机制；(d)小激活RNA(saRNA)的作业形式；(e)反义核酸(ASO)效果方法；(f)信使RNA(mRNA)疗法的特色

核酸药物能够大大提高靶点数量

小分子化药和抗体药物经过与靶点蛋白结合发挥医治效果，但可成药的靶点蛋白数量有限。自上世纪80年代后，依据靶点的新药研发逐步打开，并发现了很多的新药；传统的小分子化药和抗体药物均是经过与靶点蛋白结合而发挥药理效果，靶点蛋白能够是酶、受体、离子通道等。

虽然小分子化药有易出产、可口服给药、药代动力学性质更佳、易经过细胞膜等优势，可是其研发遭到靶点可成药性(druggable，与靶点蛋白是否有适宜的口袋结构、巨细、深浅、极性等有关)的约束；据Nature2018的一篇文章报导，人类基因组编码的~20,000种蛋白质中，仅有3,000种是能够成药的，且只要700种有相应的药物研发出来(以小分子化药为主)。

注：GPCR，Gprotein-coupledreceptor；1包含40种转录因子；2不包含激酶

Tclin蛋白：与至少一种已获批药物相关联的药物靶点

Tchem蛋白：承认与小分子结合具有高亲和力

Tbio蛋白：对其具有必定的生物学了解水平，但缺少小分子结合物

Tdark蛋白：对其特征了解非常有限

一起，抗体类药物可效果的靶点方位遭到约束。在小分子药物之后，以抗体药物为主的生物药逐步呈现，与小分子化药比较，抗体药物可效果的靶点蛋白品种更多，且可经过蛋白质工程技能提高其亲和性下降毒性等。可是抗体类药物具有分子结构愈加杂乱、出产成本更高、一般需经过打针给药等下风，并且抗体药物一般只能与细胞膜外表或细胞外的蛋白质发挥效果，使得其运用遭到必定约束。

比较之下，核酸类药物具有显着的优势。核酸类药物可依据碱基互补原理对表达相关蛋白质的基因进行调理，如ASO、siRNA、miRNA、saRNA等，而非与靶点蛋白质进行结合，且经过适宜的投递体系可使其进入细胞内发挥效果，因而核酸药物可防止传统小分子化药和抗体类药物面对的不行成药靶点的约束问题，并且对胞表里和细胞膜蛋白均可发挥调理效果。

别的，大都核酸类药物的效果根底是碱基互补配对准则，只需知道靶基因的碱基序列，核酸药物的序列规划就非常简单，化学润饰和投递体系的规划与序列的规划是相对独立的；比较之下，小分子和抗体药物的发现和优化过程中，对活性、PKPD等性质的优化均需求对结构做改动，需求花费很多的作业。

核酸药物投递是研发的难点

可是核酸药物多年来开展弯曲，在核酸药物的开发范畴首要面对三大问题：

1。核酸分子，特别是RNA在体内不稳定性；

2。潜在的副效果；

3。药物投递体系(DDS)的困难等。

也就是说，核酸药物赋有应战的是其打针进入人体后，怎么存留满足时刻以精确靶向到病变部位，一起防止损害正常细胞，归根到底是研发出高效安全的药物投递体系，以处理核酸药物投递、稳定性、脱靶效应等难题。

但跟着新技能的开展，部分难题已经有较好的处理办法，其间化学润饰和投递体系技能的打破对核酸药物的开展起到了至关重要的效果。虽然化学润饰能够改进核酸药物的稳定性和免疫原性，核酸药物需进入细胞内才能够发挥效果，因为核酸药物分子量较大且一般带负电荷，因而被细胞吸取的功率和内吞体逃逸的功率比较低，因而需凭借投递体系的力气。

投递体系可分为病毒载体和非病毒载体，病毒载体在基因医治中运用较多，但因为其免疫原性、致瘤性、和有限的载药量(loadingcapacity)使得其在核酸药物中运用相对较少；而非病毒载体运用相对更多，如聚合物类(polymer)、脂质类(liposome或LNP)；且能够将核酸药物与特定的配体结合使其能够靶向特定的细胞，如GalNAc、多肽、抗体等。

现在常有的投递计划包含：纳米脂质体、阳离子聚合物、GalNac糖基化润饰等。未来，这一范畴的发现将会有力的推进核酸药物的开展。

脂质类是现在核酸药物中研讨运用最多的投递体系之一，且已经有运用脂质纳米颗粒投递体系的核酸药物获批，依据其性质和结构的不同其能够分为脂质体(liposome)、脂质纳米颗粒(LNP，lipidnanoparticle)等，现在研讨顶用的较多的包含含有可离子化脂质的LNP等。

聚合物类投递体系也常用于药物投递，阳离子聚合物可中和核酸药物的负电荷以提高进入细胞的功率，聚合物能够进行多种化学改造，并且能够与多种药物或配体兼容(compatibility)。聚合物能够做成线状或分枝状，PEI(polyethyleneimine)被运用于siNRA药物的投递。

虽然脂质类投递体系促进了核酸药物的开展，脂质类投递体系体积较大，更简单进入肝、肾的空地较大的安排，且仍然会有免疫原性，有时需与糖皮质激素类药物一起运用。核酸偶联投递是指将核酸药物与投递资料偶联，如胆固醇、多肽、抗体、核酸适配体或小分子结构等，使用投递资料的性质将核酸药物送至细胞内。

GalNAc是现在常用的核酸偶联投递体系之一。与脂质类载体比较，核酸偶联物分子量相对较小，因而体内生物分布的性质更佳，并且经过偶联物的规划能够使其靶向特定的安排和细胞，一起选用对酸灵敏的linker规划能够使核酸偶联物在经过内吞体进入细胞之后与偶联物脱离。其间GalNAc是现在运用较为成功技能之一，已经有3款依据GalNAc技能的核酸药物取得FDA或EMA的同意。

相关企业

虽然国外核酸药物范畴如火如荼，国内因为技能的约束，进入核酸药物的公司寥寥无几。据统计，到2021年7月1日，国内药企研发的小核酸药物项目IND已获批并进入临床阶段的共有9个，其间5款ASO药物，4款siRNA药物，触及的疾病范畴包含抗病毒、代谢性疾病和心血管疾病等。

药物公司包含瑞博生物、圣诺制药、天龙药业、中美瑞康、斯微生物、彭济凯丰、西安荣清畅、复星医药、舒泰神、绿叶制药、香雪制药、艾棣维欣、美诺恒康、步长制药。

CRO/CDMO包含吉凯基因、吉玛基因、锐博生物、百奥迈科等。