武汉生物制品研究所(武汉生物制品研究所狂犬病检测中心)

　　创新产品是市场竞争力武汉生物制品研究所的核心武汉生物制品研究所，在研产品格局可基本决定未来市场格局。今天就围绕抗体药物已上市及在研产品核心武汉生物制品研究所，和大家一起登高望远，浏览国内外上市及在研抗体药物产品概貌。

说明：文中“至今”均指截至2017年2月17日

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　　上市产品方面

　　在去年对1986-2015年的30年来国内外上市抗体药物的全面梳理和分享的基础上，在此仅对2016年来的新进展和新变化作一概述。

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　　国外批准的原研产品

　　2016年1月1日至今，欧美日发达国家共批准了8个重组抗体药物上市（其中1个为日本PMDA首批），加上现有上市产品55个，合计共63个（其中单抗57个，具有抗体功能的受体-Fc融合蛋白仍为6个）。新增的8个抗体中全人源、人源化、嵌和抗体分别占比37.5%（3个）、50%（4个）和12.5%（1个），人源化仍占据主导地位。新增公司2家（Elusys Therapeutics；Teva）；新增靶标4种（艰难梭菌毒素B；IL-17 Rα；血小板衍生生长因子受体PDGFR-α；PD-L1），加上现有上市靶标36种，合计达40种；新增适应症3个（艰难梭菌感染；软组织肉瘤；膀胱癌（尿路上皮癌）），合计针对肿瘤、自身免疫病、感染性疾病、眼部疾病（治疗湿性年龄相关性黄斑变性）、高脂血症以及用于其他适应证（如预防绝经后妇女骨质疏松症/骨伤，治疗移植排斥反应等）的抗体药物分别为26、25、4、2、2和5个（注：Rituximab(抗CD20)既可用于肿瘤又可用于免疫性疾病的治疗），针对肿瘤和自身免疫病的抗体药物产品几乎平分天下。参见表1。

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　　国内新批产品

　　2016年1月1日至今，国产抗体获批方面颗粒无收，也无新批进口产品。

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　　国内外新批抗体类似药

　　2016年3月1日至今，国外新批准上市抗体类似药5个（参见表2），至此国内外获批抗体类似药合计达30个。被仿制的原研抗体种类无新增，仍为9个，Etanercept、Rituximab、Infliximab、Bevacizumab、Trastuzumab、Abciximab、Adalimumab、Daclizumab和ranibizumab的类似药依序为8、6、4、3、3、2、2、1和1个。就监管机构而言，2016年美国FDA首次批准了抗体类似药上市。

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　　国外在研产品方面

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　　在研总数、临床进度与构成分析

　　据IMGT数据库，2014年、2015年、2016年、2017年年初（每年的2-3月）收录的各临床阶段的在研抗体数目分别为352个、421个、489个、617个，近3年的年均增长率为25.1%。2017年初的这617个在研抗体的临床阶段构成如图1.

　　对于后期开发阶段（Ⅲ期临床和BLA）的抗体药物，《MAbs》杂志主编Reichert, J.M自2009年底起连续9年每年推出“Antibodies to watch in ….year”系列综述，2010年初到2017年初的8年间后期开发阶段抗体数目依序分别为26个、32个、25个、29个、38个、45个、60个和61个（备注：此处61个产品均为首次进入Ⅲ期临床阶段的未上市新产品，而上述IMGT数据库查询结果124个包括了已经上市产品正在进行的Ⅲ期临床适应症扩展）。其中处于Ⅲ期临床阶段的抗体药物数目及其适应症构成如图2，从中可以看出针对非肿瘤适应症类的抗体药物占比有增多趋势，在研抗体药物种类更加多样化。

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　　靶标和适应症

　　IMGT数据库显示目前（2017年2月17日）有针对298个靶标的抗体药物正在进行开发或已经上市，较2016年同期的269个增加了29个靶标。除去前述的已有产品上市的40个靶点，在研的新靶标有258个。仍然是靶向肿瘤和免疫类的两大类疾病占绝大多数。

　　据Reichert“Antibodies to watch in 2017”，2017年或近几年有可能上市的新靶标有32个，可能获批的新适应症约有18种。参见表3。

　　其他多角度细分产品数据信息可参见IMGT 网站（https://www.imgt.org/mAb-DB/ ）。

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　　国内在研产品方面（数据整理自CDE官网，仅梳理国内本土企业）

　　说明：因一些申报单位之间有千丝万缕的联系（文中多家联合申报的以排名第一的单位名称统计），有的产品以企业内部代码名称申报、披露信息有限，加之数据量大，下述统计数据为非精准数据，仅供宏观参考。

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　　在研总数与企业构成分析

　　至2017年2月17日，目前我国共有82家研制单位正在CDE进行171个抗体药物的注册研究，较去年同期增加企业11家，新增抗体32个。年度新增企业数屡创新高，2016年高达17家；加之以前进行过临床注册或已有产品获批但现无注册申报的6家企业，国内涉及抗体药物研制的单位共计88家。现有注册申报的82家单位分布在17个省/直辖市，最多的为上海市，有20家，其次为江苏省17家。参见图3。就各企业申报的个数而言，77.8%的企业仅申报了1个或2个产品，申报3个以上抗体的企业占比为22.2%，参见表4。

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　　研究进度

　　在这171个抗体药中，生产注册的仅有4个【上海百迈博的抗TNFα嵌和（CXSS1200005），中信国健的抗CD20嵌和（CXSS1100021）、抗HER2人源化（CXSS0700053，CXSS1100005），山东新时代的TNFαR-Fc融合蛋白（CXSS1000005）；不计数武汉生物制品研究所已终止的抗出血热鼠单抗（CXSS0800002）】。近5年无新申报生产注册的产品，且随着我国生物类似药原则的出台、标准的提高及与国际接轨，之前BLA申报的抗体的审评结局尚不得知。统计CDE“药物临床试验登记与信息公示平台”中登记的抗体药物信息，至今有30家国内本土企业的共计43个抗体药物处于各临床研究阶段，具体信息可参见https://www.chinadrugtrials.org.cn/eap/main。意即72.5%的抗体药物刚进入IND申报及审评阶段。参见图4。

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　　创新程度与开发热点

　　在前述申报的171个产品中，以“1类新药”申报的有48个，占比28%。然而许多产品虽然以1类新药申报但国外已经有了相同或相似产品上市，非真正意义上的“国内外尚无产品上市”的1类新药。因可获得的产品确切信息有限，粗略估判国内申报的产品中的85%可归类为抗体类似药或抗体仿创药。其中仅抢仿7大热门“重磅炸弹”抗体的申报数就高达91个，Bevacizumab、Adalimumab、Rituximab、Trastuzumab、Cetuximab、Etanercept、Infliximab的抢仿厂家数分别为23家、21家、15家、10家、9家、8家和5家，合计起来的总占比虽然有降低趋势，但仍达到了注册抗体的一半以上（91/171=53%），如果这些抗体类似药都能够顺利进入市场，可以预见未来市场竞争态势将会异常惨烈。

　　就开发热点而言，国内企业已有了抗PD-1单抗、ADC药物、去岩澡糖化抗CD20抗体、抗PD-L1抗体、抗PCSK-9抗体、双特异性抗体的申报。具体情况参加表5。

表5. 国内企业关于热点抗体的申报情况

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　　小结

　　综上可见，全球抗体药物产业强劲发展，中国抗体药物上市及原始创新产品开发严重不足。无论是已上市销售的还是正在注册研究的抗体药物，国内企业在抗体靶标和新抗体基因发现、新抗体药物创制、产品种类等诸多方面，都与欧美日等发达国家有较大的差距。如火如荼的抗体类似药开发，对于解决国内抗体药物临床需求迫切、药物可及性差等问题意义重大。但国内在研抗体同质化较为严重，需提升我国创新抗体药物的开发及产业转化能力。各种滋味，请君自行品味。

本文转自生物制品圈。

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