[华泰联合证券通达信]国内外企业纷纷布局 环状RNA技术为啥火了？

◎本报记者陈曦实习生严晨

环状RNA在生物体细胞内极端安稳，是医治人类疾病的抢手靶点。其使用潜力非常大，为生物医药范畴开辟了全新的思路。功用较清晰的环状RNA既能够作为某些疾病诊断的生物标志物，也能够作为某些重要疾病，尤其是免疫性疾病和癌症的医治性靶点，广泛使用于感染性疾病、稀有病、血液病、肿瘤的医治，兼具研讨和使用价值。

日前，专心于国际前沿环状RNA技能开发新式疫苗及多个新式医治范畴的圆因(北京)生物科技有限公司(以下简称圆因生物)宣告其顺利完成了超2.8亿元的A轮融资。现在，环状RNA技能已成为多家公司的开发要点。

环状RNA之所以遭到科研人员和本钱的喜爱，离不开其本身的优势。研讨发现，内源性的环状RNA虽然绝大部分不能表达蛋白，可是能够在细胞内行使各种调节作用。一起，环状RNA的结构让它们能够防止被先天免疫系统和核酸外切酶辨认。因而，同线状RNA比较，环状RNA更安稳，出产工艺相对简略，投递功率相对较高，优势显着。

具有线性RNA不行比较的优势

“环状RNA是一类特别的非编码RNA分子，在细胞和安排内特异性表达，行使各种调控功用。与线性RNA不同，环状RNA具有完好的环形结构，可防止被核酸外切酶降解。一起环状RNA的结构能防止被先天免疫系统辨认。”北京大学生命科学学院教授魏文胜介绍，因而环状RNA比线性RNA更安稳、更保存，不易降解。

因为环状RNA具有更安稳、产生的抗原水平更高且保持时刻更长、出产工艺相对简略等不行比较的优势，现在它已成为核酸药物范畴的研讨抢手。“曩昔我们以为环状RNA不具备翻译功用。但近年来的研讨发现，经构建后，如刺进IRES(内部核糖体进入位点)元件、方针蛋白序列后，环状RNA可在细胞内翻译产生方针蛋白质。”魏文胜说。

例如在新冠环状RNA疫苗研制中，科研人员构建了编码新冠病毒感染细胞所需的受体结合域(RBD)序列及协助RBD构成三聚体的结构域。经投递进入细胞后，环状RNA疫苗即可表达具有较高免疫原性的RBD三聚体，诱导机体产生强壮的细胞免疫和体液免疫应对，并产生较长时刻的免疫回忆，然后到达防备新冠病毒引起的新冠肺炎的作用。

圆因生物树立的环状RNA技能渠道，可根据病毒序列快速研制出疫苗，这也是其应对病毒变异的一大优势。一起该技能渠道也可广泛使用于遗传性疾病的蛋白代替医治等相关疾病范畴，只需给患者较低剂量的环状RNA药物即可取得预期的医治作用。

此外，环状RNA在生物体细胞内极端安稳，是医治人类疾病的抢手靶点。其使用潜力非常大，为生物医药范畴开辟了全新的思路。魏文胜进一步解说，功用较清晰的环状RNA既能够作为某些疾病诊断的生物标志物，也能够作为某些重要疾病，尤其是免疫性疾病和癌症的医治性靶点，广泛使用于感染性疾病、稀有病、血液病、肿瘤的医治，兼具研讨和使用价值。

不过，现在环状RNA疗法的开发依然处于前期临床前阶段，仅有少量研讨团队在推动环状RNA从试验室走向产业化。虽然该范畴的企业没有发布详细产品管线，但参阅mRNA的产业布局，开发感染病疫苗、个性化肿瘤疫苗、免疫疗法、蛋白代替疗法，仍是该范畴聚集的首要方向。

纷繁布局技能渠道和产品管线

环状RNA被发现于20世纪70年代，直到最近几年，跟着二代测序等技能的开展，环状RNA的各种特性也逐步显露出来。这个全新的研讨范畴也在短时刻内得到了飞速开展，我国科学家也在这一范畴进行了积极探究。

针对基础研讨，5月17日，中国科学院分子细胞科学杰出立异中心(生物化学与细胞生物学研讨所)研讨员陈玲玲带领的团队在《细胞》上宣布环状RNA总述。该论文总结了环状RNA一系列转化使用场景：如作为RNA适配体、miRNA和蛋白质的分子海绵、反义RNA、调控细胞内天然免疫反响、蛋白质翻译载体及疾病相关分子标志物等，为进一步改造和使用环状RNA供给了新思路。

在药物分子靶点研讨方面，6月6日，中国科学院合肥物质科学研讨院强磁场科学中心研讨员林文楚课题组在《分子癌》上宣布论文，介绍了环状RNA作为分子海绵一起结合多个miRNA，从而调控单一信号通路参加肿瘤的产生开展进程。该研讨成果有望为小细胞肺癌供给新的分子标志物和医治靶点。

此外，在疫苗的开发制备方面，3月31日，魏文胜课题组在《细胞》上在线宣布环状RNA疫苗相关研讨论文。该项研讨中制备的根据新冠病毒德尔塔变异株RBD的环状RNA疫苗，对多种新冠病毒变异株具有广谱维护力。

圆因生物CEO汤晓东博士标明，环状RNA技能远景可期也体现在新锐公司的融资状况中。2021年以来，环状RNA范畴多次获巨额融资。其间OrnaTherapeutics自2019年建立以来，累计融资约1亿美元，聚集开发原位CAR-T疗法；而2017年建立的Laronde公司，融资约5亿美元，拟经过打造eRNA的模块化技能渠道，在未来十年内创造出100种环状RNA药物。

在国内，以圆因生物为代表的环状RNA新锐企业，与国际企业齐头并进，纷繁打造了独有的环状RNA技能渠道，并已在部分产品管线上，走在了国际前列。据介绍，圆因生物首要树立了体外高效制备高纯度环状RNA的技能渠道，针对新冠病毒及其变异株，规划了编码新冠病毒刺突蛋白RBD的环状RNA疫苗。该环状RNA疫苗对多种新冠病毒变异株具有广谱维护力，为针对当时快速变异的新冠病毒的疫苗研制和接种战略供给了参阅根据。

据悉，该项目已完成了恒河猴体内动物攻毒试验，成功完成了概念性验证。该项意图研讨进展也标明我国在环状RNA的环化办法、纯化计划等关键技能节点，走在了国际前列。一起，圆因生物经过环状RNA技能渠道，在感染性疾病、本身免疫性疾病、稀有病以及癌症的防备或医治范畴，也进行了多管线的产品布局。

完成产业化还需优化关键环节

mRNA(线性RNA)本身存在精准组成难度高、易降解、难保存等特别性，使得mRNA药物在进程操控、工程确保、大规模制备工艺、质量操控与质量系统等方面面对应战。即便如此，随同新冠病毒的延伸，2020年两款mRNA疫苗在各界的共同努力下，敏捷完成了商业化出产。

与mRNA比较，环状RNA结构愈加安稳、工艺愈加简练、投递愈加灵敏、出产和运送保存本钱更低，因而产业化优势愈加显着，是下一代新式药物开发的抱负渠道。虽然环状RNA优势显着，但其产业化也面对许多问题。“如要完成产业化，需在体外进行工艺扩大，其间关键环节包含体外转录、环化、纯化等进程的优化，出产环节的进程操控、工程确保、质量操控等，都需求工艺探究和工艺承认的进程。”汤晓东说，怎么经过打造完善的研制和工艺系统，带动上游供应链的开展，也是加速环状RNA技能落地的重要要素。

魏文胜指出，现在环状RNA的环化办法、纯化战略尚不老练，其潜在的免疫原性对疫苗研制的影响并不清楚。许多不知道要素限制着环状RNA的研制使用。

汤晓东标明，本轮融资后，圆因生物将加速产业化进程，经过科学家、企业家和各界人士的共同努力，加速立异技能的临床使用。