划时代的细胞疗北京文化法上市，只有少数门票的行业还有哪些机会？

日前，复星凯特的阿基仑赛注射液(即抗人CD19 CAR-T细胞注射液，商品名：奕凯达)正式取得NMPA同意，成为国内首款上市的CAR-T疗法。

据介绍，这款细胞医治产品将用于医治二线或以上系统性医治后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者，包含弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)非特指型、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBCL)、高等级B细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤转化的弥漫性大B细胞淋巴瘤。所谓二线或以上系统性医治，是针对一线医治的一个概念，后者一开端对患者是起效的，但过段时刻后就简略存在耐药性，导致肿瘤复发开展，因此会考虑其它的化疗或靶向药物进行医治，这种医治计划称为二线医治。以此类推，假如二线医治失效，会考虑三线医治、四线医治等等。在此之前，国际范围内已有五款CAR-T产品获批上市，别离是2017年获批的瑞士诺华(NVS.US)的Kymriah与美国凯特药业的Yescarta，以及凯特药业2020年获批的Tecartus和百时美施贵宝(BMY.US)2021年的两款CAR-T：Breyanzi和Abecma。

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而在与之相似的PD-1单抗赛道，现在已掀起国产化浪潮，为肿瘤免疫医治翻开新的幻想空间。相似的成功能在CAR-T范畴复现吗?

01“划年代”背面的隐忧

关于我国细胞医治工业而言，首款CAR-T疗法的获批上市无疑具有里程碑的含义。但是，这并不意味着国产CAR-T具有夸姣的商业化远景，就现在来看仍是隐忧重重，二级商场现已表现出了自己的疑虑。近期最直观的表现在于，有着高瓴本钱入股光环的全球闻名CAR-T厂商Lyell和国内实体瘤CAR-T厂商科济药业近期几乎在同一天IPO跌破发行价。

究其原因，CAR-T职业全体还存在许多结构性问题和对立。详细能够分红两个层面来看：

1、靶点“扎堆”与实体瘤“之困”

经过前文不难看出，复星凯特在适应症上无显着差异化优势。中心原因在于，研制方向靶点“扎堆”。此前，全球获批的五款CAR-T疗法中，除了BMS和蓝鸟生物共同开发的Abecma靶向BCMA，其他四款针对的也都是CD19这一靶点，且有三款都指向大B细胞淋巴瘤这一适应症。

现在，CD19仍是许多CAR-T疗法公司的“心头好”，扎堆现象严峻。新进的报导指出，全球以CD19为靶点的CAR-T临床，占比已上升到53%;我国357项的CAR-T临床中，触及CD19靶点的项目就高达175项。

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值得重视的是，CAR-T范畴研讨现在仍被困于实体瘤迟迟无法打破的难题，一群跟风者纷繁挑选了“Easy形式”的血液瘤。

而实体瘤和血液瘤的患者数量距离，却是云泥之别，若仅面向血液瘤，那细胞疗法的商场空间必然受限。

据悉，血液肿瘤(非实体瘤)仅仅是许多癌症中较小的一部分，最新的全球癌症数据指出：约90%的癌症发病率都是由实体瘤引起。但关于实体瘤的细胞医治临床实验却很少——2019年宣告在Nature Reviews Drug Discovery的数据，自1993年开端的一切细胞医治实验中，只需一半是针对实体瘤(1203项中有596项)。

换言之，现在首要的CAR-T管线仍在不到10%的癌症商场上打转。相较之下，近十年前，各家药企在PD-1上已针对十几个瘤种铺开上百项临床实验、差异化竞赛、扩展更多商场。

究其原因，首要在于实体瘤的细胞疗法存在不少难点，如不同类型实体瘤的异质性大、缺少共同的肿瘤相关抗原作为CAR-T靶点、T细胞无法有用归巢到肿瘤部位、CAR-T细胞继续性不行以及肿瘤内杂乱的微环境对免疫有抑制作用。

2、本钱!绕不开的难题

从已获批上市的5款CAR-T产品来看，定价均在百万之间，这关于绝大多数一般我国家庭来说的确是一笔沉重的担负。

音讯指出，复星凯特CAR-T产品的定价大约100万元，为美国价格的一半。如此昂扬的价格，公立医院的医师是否倾向将该种疗法推荐给二线及以上患者运用仍是一个未知数，假如患者用药后并未治好，对本身名誉也会有影响。

除商场空间受限外，因为昂扬的研制和制备本钱，CAR-T疗法必然有昂扬的价格，这首要源于其本身的局限性。

简略来说，现在CAR-T药物的制备进程包含：在医院端对患者进行白细胞单采——血样送至GMP出产基地别离出单个核细胞——运用基因工程技能给其间的T细胞导入嵌合抗原受体基因(使其能够特异性辨认和杀伤癌细胞)——经体外扩增培育——查验合格放行后，低温送回至医治中心——回输患者体内完结医治。

现在已获批或处于临床后期的CAR-T产品首要是用患者自体细胞，生物制作工艺是工业瓶颈，因为一个出产批次仅能用于单一患者的本身医治，加上流程长且杂乱，大约会耗费2-4周不等(Yescarta 均匀约17天、Kymriah22天)。

这也意味着，CAR-T的出产更像实验室而非传统工业流水线出产，其GMP验证好不容易，这使得CAR-T出产的刚性本钱高居不下，其间出产资料以及QA\QC费用占比极高。

与之截然相反的，PD-1的出产是一个标准化的流程，原则上只需产值越大，规划效应越显着，PD-1的成产本钱理论上能够无限挨近不锈钢反响罐加物料的本钱。

一起，因为CAR-T研制过于扎堆，未来会呈现过多的药品追逐过少的患者的现象，使得很难发生一家企业具有满意的规划优势然后下降本钱。

不过，现已有国产CAR-T企业正在企图下降本钱。

本年3月4日，南京传奇生物高档总监蒋忻坡博士说到，原资料要国产化，慢病毒和磁珠都要国产化。“出产慢病毒的技能假如打破运用悬浮细胞，那么价格就会降下来”。但现在来说，这一主意还未能落地。当然，职业开展仍在前期，关于任何有时机治好癌症的办法，咱们都要给必定时刻和宽恕。

02.怎么挖到工业开展的金矿?

商业国际始终是严酷的，许多CAR-T疗法挖矿者，挖到金子并成功致富的明显是少量。据悉，在复星凯特之后，药明巨诺的CAR-T产品也会顶着“优先审评+打破性疗法”的资历紧随其后，行将成为第二家上市产品。别的，有专家猜测，为了不让我国CAR-T商场构成“一家独大”的独占局势，药监部分或许会慎重地再准入两三家企业，最多不会超越五到七家。这意味着许多无法拿到“入场券”的中小型公司面对被筛选，或许不得不调转船头：研制异体细胞CAR-T，或指向实体瘤，或是掩盖更多的靶点。

1、异体CAR-T疗法

为了脱节依靠，异体CAR-T成为了职业为之尽力的方向，亦即通用型CAR-T疗法。

通用型CAR-T疗法又被称为“现货”(off-the-shelf)，是从健康的捐赠者那里搜集T细胞或从iPSC中衍生的T细胞，经过工程化规划表达CAR，以辨认和炸毁癌细胞。该技能的呈现使得工程化T细胞的出产本钱有望大幅下降，这为CAR-T疗法的大规划临床使用供给了或许性。一起，患者的医治流程也将更为简洁，加上经济性的优势，有助于进步患者的可及性。

现在，法国Cellectis公司在通用型CAR-T的开发上走在了前列。

两名别离为11个月、16个月的儿童白血病患者在承受医治后，仅发生轻度排挤反响，终究继续缓解时刻别离到达了18和12个月。本年3月份，Cellectis公司的通用型CAR-T疗法UCART123取得了美国FDA的同意进入临床实验，预示着异体CAR-T技能临床使用的或许。国内现在也有不少细胞医治公司在布局通用型CAR-T疗法，例如亘喜生物、邦耀生物、北恒生物、隆耀生物、克睿基因、茂行生物、森朗生物等。此外，值得一提的是，复星凯特创始人、原公司总裁王立群博士本年低沉离任复星凯特，创建新公司“星奕昂”布局“现货”CAR-NK细胞疗法。不过，通用型CAR-T细胞也并非白璧无瑕陷，比方：1)供体隐匿性感染的安全问题;2)GVHD或许GVD的发生机制杂乱，一或许两个基因的敲出并不能彻底消除这种双向排挤作用;3)uCAR-T细胞库的数量、复苏和代次问题，对临床使用和医治作用会有必定的影响。4)基因修改时的“脱靶”效应或许引起的一系列潜在安全性问题。这些仍是现在职业需求处理的。

2、开发新靶点或多靶点

“(细胞医治)光靠一个靶点很难到达很好的效果，做抗体的人要做双抗、三抗、四抗，也是想掩盖更多的靶点。”王立群此前也曾在同适意安排的相关评论中表明。浅显地讲，现在大多数CAR-T疗法是一个靶点，就像用一只手去抓球极易脱手，而双靶点就相当于两只手去抓球，成功率大大添加。

普瑞金联合创始人张继帅以为，“现在免疫细胞药物在血液系统肿瘤中除了CD19和BCMA，还有许多可选的靶点”，例如PD22、CD5、CD7、CD30，它们能处理血液系统肿瘤里边的未被满意的临床需求和其他问题。

到现在，针对双靶点CAR-T产品，职业也已有不少实践事例。

近来，西比曼生物研制的新式CD19/CD20双靶点CAR-T细胞产品——C-CAR039(针对滤泡性淋巴瘤的医治)已被FDA颁发了孤儿药资历确定。

2021年5月19日，驯鹿医疗宣告其自主研制的全人源抗CD19-CD22自体T细胞注射液的临床实验请求已取得NMPA受理，适应症为阳性的复发/难治性急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)。

上一年10月，恒润达生双靶点CAR-T细胞候选产品抗人CD19-CD22 T细胞注射液的IND获受理，成为国内首个提交相关请求的双靶点CAR-T候选药物，拟用于医治复发/难治B细胞急性淋巴细胞白血病。

此外，国内在此范畴有布局的还有森朗生物、重庆精准生物、驯鹿医疗、亘喜生物等企业。

3、指向实体瘤

如前文所言，全球90%的癌症患者为实体瘤，和血液瘤商场彻底不在一个量级上。正心谷本钱方面剖析，这是CAR-T最大的商场时机......肝癌、肺癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌等大癌种，引来了很多闯关者。举例来看，科济药业的一款靶向CLDN18.2的CAR-T产品，方针是胃癌和胰腺癌。CLDN18.2是一种高度挑选性的细胞谱系符号物，在70%至80%胃癌患者及约60%胰腺癌患者的癌安排中遍及表达。在该范畴，传奇生物、凯地生物等也有产品在研。永泰生物现在也将研制要点放在了医治实体瘤的研制方面，现在已布局了扩增活化的淋巴细胞EAL?(非基因改造技能道路)，适应症包含肝癌、胃癌、肺癌等，其间针对肝癌(防备肝癌术后复发)的研制现在现已处于临床II期实验。

03.寻觅工业链上下游的时机

当然，不管职业有多“内卷”，新的研制方向有多难，国产CAR-T疗法的获批于企业、于患者而言，都是福音;与此一起，细胞疗法商业化年代到来，也孕育着工业链上下游相应的爆发式增加时机。究竟，未来产品降价是必定的、外包也是必定的。

典型遭到利好的就有细胞医治CDMO职业。一个中心逻辑在于，出产工艺的杂乱性决议了其技能壁垒，药企外包志愿激烈，因此未来细胞医治 CDMO 的商场有望快速增加。

依据 Frost & Sullivan 的估测，全球基因细胞医治的外包商场有望从2017 年的12亿美元增加至2022年的36亿美元，年均复合增加25%，远快于职业均匀增速。

现在CAR-T制备最中心的本钱首要在于资料&器件、归纳运营本钱部分，其间就包含科研试剂设备及耗材和病毒载体的制备供给。

就CAR-T产品的特别需求来看，其进程相对繁琐且质控环节多，包含：单采白细胞及细胞明晰，富集T细胞并激活，基因传递/转染，细胞培育，冷冻及运送，终究输回患者体内。这需用到血细胞别离淘洗机等多种设备、试剂及耗材。

现在，这些要害设备及试剂供给商多来自跨国公司，如GE、德国美天旎、赛默飞世尔等。虽然国内也有相应设备、试剂出产商，其价格有些仅为进口产品的1/10，但要确保制备出的CAR-T细胞安全且有用，国内研制企业大多会挑选收购进口产品，这构成了CAR-T细胞出产进程很大的一部分红本。

别的，投递基因的病毒载体则是终究取得CAR-T产品的要害组成部分，CAR-T的规划化出产，某种含义上能够说是其使用的病毒载体的规划化出产。

在这方面，药企只需两条路能够挑选，要么自建出产系统，要么外包给CDMO公司。明显，大多数企业会挑选后者。究竟，CAR-T细胞的生物制作工艺是其工业瓶颈，自动化和标准化处理将是该进程的高壁垒技能。

而构成规划化的CDMO企业无疑具有更多优势，最中心的是能够经过自动化出产、标准化制作慢病毒、质粒等方法下降本钱。现在，已有不少企业看到了其间的时机，比如金斯瑞、和元生物、派真生物等。

就在不久前，和元生物申报科创板也已获受理，生物细胞医治CDMO也迎来了一个新的开展阶段。

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不论怎么，不同于一经上市便能敏捷完成商业化的传统化药，细胞医治太特别了，药企若想胜出，不只要抢夺药物研制的抢先优势，更要设法处理后续商业化出产的各个环节中要面对的问题等，而这也给CDMO赛道带来了爆发式增加的时机。